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发现癌症的阿喀琉斯之踵——嘧啶小体

 生物科技眼

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在增殖细胞中,嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸可以通过回收途径回收或从头途径合成。所有催化嘌呤从头生物合成的六种酶都可以形成一种被称为“嘌呤小体”的多酶复合物来调节嘌呤通量。

嘧啶的从头合成由3种代谢酶催化的6种化学反应组成,分别为位于胞质的CAD、锚定于线粒体内膜的二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)以及胞质的尿苷5'-三磷酸合成酶(UMPS)。前三个步骤由多功能蛋白CAD催化合成二氢乳清酸(DHOA)。DHODH介导DHOA转化为乳清酸(OA),最后通过双功能酶UMPS转化为尿苷单磷酸(UMP)。作为CAD的直接前体,人体血液中的天冬氨酸水平很低,它主要由胞质谷氨酸草酰乙酸转氨酶1(GOT1)和线粒体的GOT2主动合成。因为催化嘧啶合成的酶并不是都在细胞质中,即使已有证据表明嘧啶合成中的单个代谢酶能发生聚集,但是否存在嘧啶小体以及其调控机制和生理功能尚不清楚。

2023年6月8日,首都医科大学附属北京佑安医院/北京肝病研究所李兵辉课题组在 Nature Cell Biology 期刊发表了题为:De novo pyrimidine biosynthetic complexes support cancer cell proliferation and ferroptosis defense 的研究论文。

该研究发现,参与嘧啶从头合成的代谢酶会形成一个多酶复合体调控嘧啶合成通量,称为“嘧啶小体”,同时发现嘧啶小体可由能量应激关键蛋白AMPK调控,在肿瘤细胞增殖和铁死亡抵抗中发挥的重要作用。

该研究揭示了嘧啶小体在调控嘧啶代谢流和铁死亡抵抗中的作用,并为针对嘧啶小体的肿瘤治疗策略开发提供理论依据。

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