让纳米颗粒进入靶点后才“放毒”

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癌症化疗中，常需要使用高毒性的化疗药物。药物在杀死癌细胞的同时，同样杀死正常细胞，损害正常的组织和器官。那么，是否可以使用对正常细胞和组织无毒的纳米材料或分子，让它们进入肿瘤后才产生毒性？最近，中科院上海硅酸盐研究所研究员施剑林领导的团队初步实现了这一构思。这为未来的无毒副作用的肿瘤化疗提供了可能。

在极低光照下抑制肿瘤生长

研究团队最初采用的策略是基于光动力学疗法开展的。该方法利用无毒的光敏剂在紫外/可见光的作用下产生有毒的活性氧物种（ROS），以此杀死癌细胞。但ROS寿命短，扩散距离短，紫外/可见光几乎不能穿透皮肤和组织，而且大量消耗组织内的氧分子，导致该方法几乎失去实际临床价值。针对这一问题，该团队一方面通过采用他们在国际上最早实现的细胞核靶向药物输运策略，将光敏剂直接输运至癌细胞的核内，实现了在极低的光照条件下有效抑制肿瘤生长的目的；此外，设计制备出纳米尺寸的闪烁颗粒/半导体核壳结构，在高穿透深度的X-射线照射下，利用闪烁颗粒将高能射线转化为紫外/可见光激发外层的半导体颗粒，从而使半导体颗粒上产生光生电子和空穴。其中的光生空穴可以直接氧化水分子，产生ROS如羟基自由基，使得肿瘤治疗可以持续产生疗效。

如何使用更简便的外源，来刺激实现瘤内的ROS的产生？该团队进一步利用超声作为刺激源，超声无毒无害而且几乎没有穿透深度限制。他们将无毒的金属朴啉分子装载入同样无毒的介孔有机硅纳米颗粒的孔道内，当这些颗粒被肿瘤吞噬后，加上一个简单的外部超声作用，其中的朴啉分子就会分解释放出ROS 和金属离子。ROS杀死癌细胞，而特定的金属离子可用于肿瘤部位的磁共振成像，实现治疗过程的监控和评估。

引起癌细胞凋亡但不具毒性

更进一步地，能否不使用任何外源的响应刺激，实现不用有毒化疗药物的内源性响应的肿瘤治疗？环境科学中的芬顿反应就是利用铁离子的催化作用产生ROS，实现有机污染物的降解。然而，这一概念无法直接用于肿瘤治疗，因为肿瘤内表达过氧化氢量太低，不足以有效启动芬顿反应以产生足够量的ROS，杀灭癌细胞。

为此，该团队提出了化学动力学的肿瘤治疗概念。通过一种简便的方法，针对性地合成了一种奇特而新颖的纳米颗粒。这种纳米颗粒在肿瘤细胞间质的微弱酸性环境下即可迅速解离释放大量亚铁离子；而亚铁离子歧化瘤内累积的过氧化氢而产生大量羟自由基；最后，羟自由基引起肿瘤细胞的蛋白变性、DNA断裂等一系列氧化损伤，最终引起癌细胞的凋亡。这种纳米颗粒在瘤内的最终产物为生物安全的铁离子，不存在传统药物载体长期滞留的潜在毒性。

可能实现肿瘤的饥饿治疗

肿瘤的快速生长依赖于充分的氧组分和养分的供给，事实上是人体的血管系统养活了肿瘤。如果能利用某种可以进入肿瘤组织和细胞的纳米颗粒，这些颗粒能够大量消耗肿瘤内的氧分子，同时阻塞其中的血管系统，阻止外部氧分子和养分的供给，就有可能实现肿瘤的饥饿治疗。然而一般的方法很难实现如上具有肿瘤特异性的局部饥饿治疗。

最近，该团队采用改jin的自蔓延燃烧方法，成功制备出单分散的、直径约一百纳米左右的硅化镁（Mg2Si）纳米颗粒。这种纳米颗粒的显著特点是，正常组织的中性环境下稳定，无毒无害，容易大规模制备，成本很低；而在肿瘤的弱酸性环境下，可以与质子反应生成硅烷（SiH4）。这种硅烷分子极易与氧分子反应，从而大量而快速消耗氧组分；产生的二氧化硅（SiO2）中间产物，同样无毒无害，却可以原位堵塞血管，防止外部的氧分子和养分通过肿瘤血管系统的供给，从而抑制肿瘤生长。这些氧化硅颗粒还可以在一定时间后彻底降解，从而从根本上不存在毒副作用。