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艾伯维PTPN2抑制剂攻克难成药磷酸酶靶点

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2023年10月4日,艾伯维PTPN2/PTPN1抑制剂ABBV-CLC-484的临床前研究发表在Nature期刊上。

2017年,哈佛医学院、Dana-Farber癌症中心的科学家通过体内CRISPR筛选鉴定出PTPN2为肿瘤免疫的新靶点。

不过,如AbbVie全球药物化学副总裁Philip Kym所说,整个制药行业此前针对活性位点磷酸酶抑制剂的工作并不成功,导致普遍的结论是这是一个'不可成药'的靶点类别。艾伯维的化学家发现了口服可利用的、PTPN2/PTPN1活性位点抑制剂ABBV-CLC-484,细胞水平EC50为0.176μM。

体外研究表明,AC484可以提高肿瘤细胞对IFNγ的敏感性,并促进T细胞的活化和功能。

小鼠肿瘤模型中,AC484可以诱导免疫依赖的肿瘤缩小。

相比于PD-1抗体,AC484可以诱导肿瘤微环境(TME)向炎症化状态转化。

在PD-1抗体耐药的小鼠肿瘤模型中,AC484仍然可以诱导强大的抗肿瘤免疫响应。本文的研究对于难成药磷酸酶靶点,对于肿瘤免疫新制剂的探索,都具有重要意义。

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